Năm 1476, Louis XI buộc Louis (anh họ thứ hai) kết hôn với con gái là Joan của Pháp. Con trai của Louis XI, Charles VIII, đã kế vị ngai vàng của Pháp vào năm 1483, nhưng đã mất con vào năm 1498, sau đó ngai vàng được truyền lại cho Louis XII. Charles đã kết hôn với Anne, Nữ công tước xứ Bretagne, để hợp nhất Bretagne với Vương quốc Pháp. Để duy trì liên minh này, Louis XII đã hủy hôn với Joan (tháng 12 năm 1498) sau khi ông trở thành vua để ông có thể kết hôn với góa phụ của Charles VIII, Anne xứ Bretagne.

Việc hủy bỏ, được mô tả là "một trong những vụ kiện tụng nhất của thời đại", không đơn giản. Louis đã không như người ta có thể mong đợi, lập luận rằng cuộc hôn nhân sẽ bị hủy do mối quan hệ huyết thống (trợ cấp chung cho việc giải thể một cuộc hôn nhân tại thời điểm đó). Mặc dù ông có thể tạo ra các nhân chứng để tuyên bố rằng hai người có quan hệ mật thiết với nhau do nhiều cuộc hôn nhân liên kết khác nhau, nhưng không có bằng chứng tài liệu, chỉ đơn thuần là ý kiến ​​của các cận thần. Tương tự như vậy, Louis không thể lập luận rằng ông đã ở dưới độ tuổi hợp pháp (mười bốn tuổi) để kết hôn: không ai chắc chắn khi ông được sinh ra, với Louis tuyên bố đã mười hai tuổi và những người khác ước tính giữa họ mười một và mười ba. Vì không có bằng chứng xác thực, ông không có đủ để đưa ra những lập luận khác.

Theo đó, Louis cho rằng Joan bị dị tật về thể chất và do đó ông đã không thể hoàn thành hôn nhân. Joan, không có gì đáng ngạc nhiên, đã chiến đấu với sự buộc tội không chắc chắn này một cách quyết liệt, tạo ra các nhân chứng cho sự kiêu hãnh của Louis vì đã "gắn vợ tôi ba hoặc bốn lần trong đêm". Louis cũng tuyên bố rằng hiệu suất tình dục của anh ta đã bị phù thủy ức chế. Joan trả lời bằng cách hỏi làm thế nào anh có thể biết cảm giác như thế nào khi cố gắng làm tình với cô. Nếu Giáo hoàng là một đảng trung lập, Joan có thể đã thắng, vì trường hợp của Louis cực kỳ yếu. Giáo hoàng Alexander VI, tuy nhiên, có lý do chính trị để cho phép hủy bỏ, và phán quyết chống lại Joan. Ông đã cho phép hủy bỏ với lý do Louis không tự do kết hôn, nhưng bị buộc phải kết hôn bởi cha của Joan, Louis XI. Bị xúc phạm, Joan miễn cưỡng nộp, nói rằng cô sẽ cầu nguyện cho chồng cũ. Cô trở thành một nữ tu; cô được phong thánh năm 1950.

Louis kết hôn với góa phụ Anne, vào năm 1499. Anne, người đã sinh ra 7 đứa con chết non trong cuộc hôn nhân trước với vua Charles, hiện có thêm bốn người con trai chết với vua mới, nhưng cũng có hai cô con gái còn sống. Con gái lớn, Claude , đã được hứa hôn dưới sự sắp đặt của mẹ mình với Hoàng đế tương lai của Đế quốc La Mã Thần Thánh Charles V vào năm 1501. Nhưng sau khi Anne không thể sinh ra một đứa con trai còn sống, Louis đã hứa hôn Claude với người được hứa hôn với ông là người thừa kế của ông, Francis Angoulême, do đó đảm bảo rằng Bretagne sẽ vẫn đoàn kết với Pháp. Anne phản đối cuộc hôn nhân này, nhưng nó diễn ra chỉ sau khi bà qua đời năm 1514. Claude kế vị mẹ ở Bretagne và trở thành nữ hoàng phối ngẫu của Francis I. Cô con gái nhỏ, Renée kết hôn với Công tước Ercole II của Ferrara.

Sau cái chết của Anne, Louis kết hôn với Mary Tudor, em gái của Henry VIII của Anh, ở Abbeville, Pháp, vào ngày 9 tháng 10 năm 1514. Điều này thể hiện nỗ lực cuối cùng để tạo ra người thừa kế ngai vàng của mình, mặc dù hai cuộc hôn nhân trước đó, nhà vua không có con trai.